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(会议分享之三)鲁明博士学术讲座实录(一):肯尼迪病的国内外研究历程

编者按:

   在第一届全国肯尼迪病友及专家交流会上,北医三院神经内科副主任鲁明博士应邀为大家作了一场精彩的学术讲座,时长近40分钟,系统地阐述了肯尼迪病的国内外研究历程、疾病的发展及预后、治疗方法及手段和优生优育等问题。我们作为肯尼迪病人,可能通过各种渠道对KD有了一些零散的认识,但如此系统的阐述读来仍然是非常有收获的,能够回答大家的很多疑问。通过这次交流会的接触,也感觉到鲁明博士是一位谦和的医者、英姿勃发的青年才俊、具有扎实功底和冲劲儿的医学科研人员,我们也衷心祝愿他以及各位投身肯尼迪病研究、诊疗的专业人士,早日取得研究的突破,给中国的肯尼迪病友带来福音。征得鲁明博士同意后,现将他的讲座实录贴出来分享给大家。

   感谢速记员付芊允的辛勤劳动,感谢倒扣碗大哥逐字逐句精心审校。全文近一万字,为方便阅读,将分成三个帖子发布。  

       


大家好!

   我原来面对的是一个个患者,今天看到大家集中在一起,很高兴。我自己感觉仿佛找到组织了。今天我想跟大家一起分享肯尼迪病研究的一些进展。

   首先,回顾一下KD国内外的研究历程。

   在国际方面,KD是1968年由美国的医生肯尼迪发现并且报告这个病的,因此我们以他的名字命名这个病。肯尼迪病实际上有学名,叫X-连锁脊髓延髓肌萎缩症,这是它正式的名称。从1968年开始,过了20多年,这个病的病因才被确诊下来。怎么确定的呢?医生发现它是一个X连锁遗传,致病基因肯定位于X染色体上。进而专家发现KD的很多患者有一些雄性激素功能减退的症状,而X染色体上有一个基因是雄激素受体基因,所以就把注意力放到这个基因上面进行检测。果然发现,病人这个基因存在异常,所以病因就找到了。一个病的病因明确之后,对发病的机制研究相对来说就会开展的比较深入和广泛了。

   在发病机制方面,人们逐渐认识到雄激素受体和体内的雄激素水平在这个病的发生发展过程中起到了很重要的作用。如果理论上抑制雄激素的水平,对这个病的治疗和缓解可能会有一定的帮助。因此用亮丙瑞林这样一种药物进行了动物研究,这是2003年发表的论文所报道的。试验取得了较惊人的疗效,基本上达到了可以治愈的水平。基于动物实验的研究结果,很快在2009年完成了病人的二期临床研究,但是没有动物实验的研究效果那么好,后面我们还要再具体的介绍。

   国内的研究历程是在2006年,由我和上海长庚医院张社卿教授第一次在全国的神经病学年会上报告了KD的基因确诊。我是怎么发现这个病的呢?因为我原来做博士研究生课题的时候,主要是做肌萎缩侧索硬化症的研究。我导师在查阅文献时发现,这两种病有很多重复的地方,有很多相似的地方。因此他把200多例ALS的患者测了一下肯尼迪病的基因,但是没有发现1例。这个结果是阴性的。但是我由此知道了这个病和它的临床表现。到2006年,我管理病房期间,一位宁夏的患者来我这儿住院,经过查阅文献和回顾我当年研究生时候做的一些东西,觉得这个病人很像这个病。后来我自己到检验科借了一个实验室,因为没有现成的基因检测,只能由我自己把这个检测方法建立起来。当时是一边工作一边做研究,花费的时间比较长。经过半年到一年的时间,终于把这个基因做出来了,首先报告了这个病例。

   实际上,现在来看这样的病人不少了。从2006年到现在不到十年的时间,在我们科基因确诊的患者就160例了,我们建立了相应的KD患者的数据库,定期的做一些随访。我知道,在很多其他的医院,患者人群也并不少,但是很多是不知道,都隐藏在其他的疾病里面,可能会诊断为其他的疾病。现在不光是对患者应进行宣教,更重要的是对医生的宣教。至少能够让医生,让广大的神经科的大夫知道这个病,知道它的特殊表现,即使他自己诊断不清,也知道可以把病人介绍到哪儿去看,这样的话可以发现更多的患者。因为按照发病率来说,KD在2/10万左右.中国至于有2万例以上左右的患者,而现在整个文献报道的只是200多例的患者。现在在座的病人只是冰山的一角,更多的患者没有被诊断出来。2008年我们对中国KD患者临床的特点做了专门的描述,因为中国患者还有一些自己的特点,比如说甘油三酯的水平高,这在国外的患者中是比较少见的。到2013年的时候,我们也完成了一个小样本的治疗肯尼迪病开放式的临床研究。

   在座的已经是确诊的病人了,自己通过互相交流,查阅文献,对病情本身已经有了很多的了解,所以我没必要按步就班的从这个病一步一步讲。我从大家比较关心的三个方面来介绍一下:第一,疾病的发展及预后;第二,治疗方法及手段;第三,优生优育,讲述虽然我们得了这个病,但是能不能阻断这个病不传给我们的孩子。

   首先讲一讲KD的发病形式。

   国外的一个研究,样本量比较大,200多例,自然病程,最初的肌无力发生于下肢的占70.5%。很多人病状是上楼费力,蹲起困难,行走困难;发生在上肢的占21%;发生在球部的占到11.4%。这跟国内的数据基本上相符。实际上大多数的患者在肌肉无力症状出现之前5—10年就有非特异性的表现,比如说肌肉痛性痉挛、姿势性震颤。因为症状是非特异性的,当时很难考虑到会有这种病的可能性。

   KD的进展过程:从这些病例看来,从发病到去世的时间平均是22—27年;从发病到需要辅助的时间是5年;出现构音障碍的时间是6年;出现吞咽困难的时间是10年;需要扶拐杖的时间是15年;需要轮椅的时间是17年。不同的研究数据是不一样的。为什么举出这个研究?一个是样本量相对来说是最大的。再一个这个研究是来自于日本,人种跟中国人比较类似。西方小规模的样本研究数据是不同的。有的需要坐轮椅的时间超过20年。即使是同样的人种,数据也有很大的差异。在同样的人群里面,因为肯尼迪病发病年龄差异非常的大。我们的病人发病年龄平均是41岁,最晚有66、67岁,发展的快慢也是有差异的。大家看起来觉得这个病非常严重,但是我们知道很多病人在早期曾被诊断为渐冻人。实际上我们这个病是非常良性的病,发展的非常缓慢。这是不幸当中的万幸。尽管生命期较长,但是在疾病的早期会导致患者生活质量明显的下降,因此还是应该尽早的进行治疗。

   KD患者的发病年龄与进展的快慢,主要的决定因素还是基因异常程度。肯尼迪病是雄激素受体基因一段CAG重复序列数目的异常,健康人平均数量是20个,KD患者最少在40个以上,最少也要37个。对一组病人的研究是重复序列数目在42—58之间,均值是49个。明显的可以看到,重复序列的数目越多,发病年龄越早;重复序列数目越少,发病年龄越晚。所以发病年龄取决于重复序列数目。


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1 楼 | 2017-11-09 | 回复
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分类: 研究进展

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