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肯尼迪病能早期预警吗?

许多肯尼迪病患者可能经历过以下情况:

1.四处求医多年,各项检查都做了,仍无法确诊;

2.诊断为其它疾病,使用各种昂贵药物或各种治疗手段(包括所谓的偏方),仍不见疗效。

患者及家属山重水复走了很多弯路,终于得知:噢,原来是得了肯尼迪病,一种罕见的遗传病。


肯尼迪病(Kennedy’s Disease, KD),又称脊髓延髓肌萎缩症(Spinal and Bulbar Muscular Atrophy, SBMA),是一种进行性神经肌肉疾病,由X染色体雄激素受体(androgen receptor, AR)基因的CAG三核苷酸重复扩展所致。可出现神经系统、肌肉系统、内分泌系统及生殖系统(包括男性乳房女性化、性功能减弱)等一系列症状。查看肯尼迪病的具体临床症状及确诊请点击:

https://kdachina.wohenok.com/forum/thread/3920


正常的DNA及其编码的氨基酸(构成AR蛋白质),下图示变异的DNA中CAG三核苷酸重度数扩展,编码了过多的谷氨酸(Glu),导致AR变异


然而,并不是所有患者都出现上述明显症状,多数患者只是从开始的无症状,逐渐发展为肌无力,与肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS,或LouGehrig's Disease)等其它神经肌肉疾病表现极为相似,因此极易误诊。伴随家族史的患者更易确诊,但是许多患者无法确认上几代的亲属是否患病,并且也存在无家族史而基因检测诊断为肯尼迪病的报道。


那么是否就不存在能早期预警肯尼迪病的方法了吗?


肯尼迪病患者都存在血清肌酸激酶(creatine kinase, CK)升高,甚至高出正常值几倍。有些患者甚至持续很多年CK升高而不表现出任何症状。


那么CK这样一种常规检查能否提示肯尼迪病呢?


首先,CK到底是什么?

说了这么多,什么情况下会引起CK升高呢?

肌酸激酶(creatine kinase, CK),也称磷酸肌酸激酶(cretine phophokinase, CPK),是不同组织和细胞内的一种酶。CK利用ATP(三磷酸腺苷,生物体内的直接能量来源)催化肌酸(creatine, Cr),生成磷酸肌酸(phophokinase, PCr)和ADP;这种反应是可逆的,因此PCr和ADP可以再产生ATP。


在需要快速消耗ATP(能量)的组织和细胞中,尤其是骨骼肌、大脑、视网膜感光细胞、内耳毛细胞、精子和平滑肌中,PCr作为一个重要的能量储存体用于快速缓冲并原位再生ATP及细胞内能量转运。CK也就在这些组织细胞中发挥着极其重要的作用。


CK由两个亚单位构成:脑型(B,基因位于染色体14q32)和肌型(M,基因位于染色体19q13)。因此存在三种同工酶:肌肉型(CK-MM),脑型(CK-BB)和杂化型(CK-MB)。此外,CK还存在两种线粒体同工酶:线粒体广泛型(umtCK)和线粒体肌节型(smtCK),这两种同工酶是由两个二聚体组成的八聚体。(注:同工酶广义上指生物体内催化相同反应而分子结构不同的酶)


CK以不同形式的同工酶存在于不同组织中。骨骼肌含CK-MM(98%)和CK-MB(1%),而心肌恰好相反,含CK-MM(70%)和CK-MB(25%-30%)。CK-BB主要存在于大脑和平滑肌(包括血管平滑肌和子宫平滑肌)中。


说了这么多,什么情况下会引起CK升高呢?

1.首当其冲的当然是富含CK的组织损害了,如心肌梗死,横纹肌溶解,肌肉萎缩,自身免疫性肌炎,急性肾损伤。


2.急性心肌梗死(AMI)时,CK在起病3-6小时内升高,12-24小时内达高峰,3-4天恢复正常。如果在AMI病程中CK再次升高,常表明有再次心肌梗死的发生。CK是心肌梗死早期诊断的较敏感指标。另外,CK同工酶的检测也广泛用来确定心肌损伤,有些医院已用肌钙蛋白检测来代替同工酶检测。


3.骨骼肌疾病紊乱,如恶性高热(MH),精神安定药物恶性综合征。


4.服用他汀类药物,内分泌紊乱如甲状腺功能减退时也可出现CK升高。


5.运动增加CK流入血液中,水平升高可长达一周,这也是血中CK升高的常见原因。


6.非洲人体内CK也会升高。

“原来这么多情况都可以导致血液中CK升高,那排除了心血管疾病,能否提示肯尼迪病呢?

然并卵,事实是,在许多神经肌肉疾病中都会出现CK升高。

 

Nizar Chahin等回顾性分析了梅奥诊所1994年至2006年诊断为KD(SBMA)的病人,并抽取2001至2008年在该诊所诊断为ALS的同等数量男性病人作为对照组。两组血清CK水平结果如下:

(表格无法上传,可点击以下链接或公众号:折耳根说更加直观查看:

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU2NTA5NTc5Ng==&tempkey=OTI5X1RQR2dwMWNQZXJIYnVpYWJfaHNYb1BvX3lOR09WaG82RzRzWU5PMVFxbFgxdk8wVlJKdk1CU1dPZk1OQmVqVkNtNTlYSS1wUmQ0cUl1VUJwWmRXYjFycWxfa25Cc1VBYlBLVGpTMkxpS19fdTY1dmJ1X0V4d3I5VGswazV6YVJGOTV0SWdiN3VRNy0zcHVfNkY4dWpTcTVZYkxTVG1YVjQzV1hKQ3d+fg==&chksm=7c41bd8a4b36349ccc04834ed2e8545a4335b36e023c5c0f7220838fb48876fc0c1348f4bdf3#rd


可以看到,KD患者(平均年龄56岁,范围26-81岁)CK水平明显高于ALS患者(平均年龄62岁,范围33-81岁),且CK升高人数KD也多于ALS。KD患者平均CK水平939U/L,ALS患者平均CK水平只有304U/L。

 

在这些患者中,KD组开始检测CK的平均时间在患病后8年(范围1-2年),对照ALS组开始检测CK平均时间在患病后12个月(范围1-93月)。在KD组28名CK水平升高的患者中,有12名(43%)被误诊为肌病,并且做了肌肉活检。提示在早期的诊疗中,CK的检测易被忽视。

除非有明显的症状,如手抖,言语障碍,男性乳房发育等,或明显的家族史,否则肯尼迪病极易误诊,约20%的肯尼迪病误诊为ALS。“通过上述研究可以发现,CK升高并不是肯尼迪病的“专有特权”,那么是否就不能通过CK水平来作为肯尼迪病的预警线索呢?

虽然ALS患者也会出现CK升高(水平显著低于KD),不同个体水平也大不相同,但推荐在出现手臂、面部肌肉颤抖或肌无力时,或常规体检中,做CK检测。若CK水平高于正常值好几倍,或长期处于CK 水平较高状态,则需考虑到肯尼迪病。可进一步做基因检测以确诊。

 

由于肌肉颤抖并不影响正常生活,多数患者在出现上楼困难或蹲下后起立困难等肌无力症状才去就诊。此时大都会进行肌电图检测,肌电图常常提示:广泛神经源性损害,再加上CK升高,需考虑肯尼迪病的可能。


总之,

在排除了心血管疾病和药物影响后,CK升高应在早期引起足够重视,进一步基因检测早日确诊。避免再走弯路,确诊后及早有意识进行全身肌肉训练,尽可能延缓疾病进展。


参考资料:

1.https://en.wikipedia.org/wiki/Creatine_kinase

2.Soraru G, D’Ascenzo C, Polo A, Palmieri A, et al. Spinal and bulbar muscular atrophy: skeletal muscle pathology in male patients and heterozygous females. J Neurol Sci. 2008; 264:100 –105

3.Chahin N, Sorenson EJ, et al. Serum creatine kinase levels in spinobulbar muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2009, 40(1):126-129


我们是不幸的,却又是“幸运”的。上帝给了我们一条“错误”的DNA,却把我们紧紧联系在一起。

得病时的彷徨、焦躁与恐惧,确诊后的迷茫、无奈与无助,不同地区、不同种族的我们无法拒绝上帝的“恩赐”,那就让我们正视此病,一起携手,共同抗争KD。


在与KD斗争的路上,你并不孤独。


分享一首好听的歌,在漫漫人生路上,你我相互扶持,相互鼓励。


You Raise me Up

你激励了我


When I am down, and, oh, my soul, so weary

当我低落之时,我的心灵,是那么的疲惫不堪

When troubles come, and my heart burdened be

当烦恼困难袭来之际,我的内心,是如此负担沉重

Then, I am still and wait here in the silence

我默默伫立,静静等待

Until you come and sit awhile with me

直到你的到来,片刻和我坐在一起


You raise me up, so I can stand on mountains

你激励了我,故我能立足于群山之巅

You raise me up to walk on stormy seas

你鼓舞了我,故我能行进于暴风雨之海

I am strong when I am on your shoulders

在你坚实的肩膀上,我变得坚韧强壮

You raise me up to more than I can be

你的鼓励,使我超越了自我


You raise me up, so I can stand on mountains

你激励了我,故我能立足于群山之巅

You raise me up to walk on stormy seas

你鼓舞了我,故我能行进于暴风雨之海

I am strong when I am on your shoulders

在你坚实的肩膀上,我变得坚韧强壮

You raise me up to more than I can be

你的鼓励,使我超越了自我


You raise me up, so I can stand on mountains

你激励了我,故我能立足于群山之巅

You raise me up to walk on stormy seas

你鼓舞了我,故我能行进于暴风雨之海

I am strong when I am on your shoulders

在你坚实的肩膀上,我变得坚韧强壮

You raise me up to more than I can be

你的鼓励,使我超越了自我


注:图片表格未能上传,可点击以上链接 或公众号查阅,以便更好理解。

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1 楼 | 2017-11-06 | 回复
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