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什么是肯尼迪病?

求医多年,无果,最终疑似此罕见病。在调研大量资料文献后,对此病做一简单介绍。若您身边也有类似患者,请及早确诊,或也可与我联系,虽目前尚无有效治疗手段,但早期康复训练仍可维持现状,不再恶化,提高患者生存质量。


病例1:

患者,男,54岁,十年前开始嘴唇、舌肌、手臂静止状态下颤抖,取物时更甚,但精细工作如穿针引线等均不受影响。近两年自觉四肢无力,呈进行性加重,上楼梯吃力,蹲下后难以起立,平路慢走40min后需休息,休息后好转。天气寒冷时加重,变暖后好转。无饮水、呛咳、吞咽困难,患者主诉无家族史。查体:未见乳房女性化,舌肌萎缩、纤颤,四肢远端肌力IV级,近端肌力IV级,肌张力低,四肢腱反射(+),病理征(-),双侧胸锁乳突肌萎缩。辅助检查:血常规、甲状腺功能、肝肾功能、心功能均正常。肌酸激酶325.6U/L(正常参考值:2-200),血睾酮11.34nmol/L(男性19~70岁正常参考值:8.4-28.7),甘油三酯2.65mmol/L(正常参考值:0.28-1.80), 总胆固醇4.17 mmol/L(正常参考值:2.8-5.68)。肌电图及神经传导速度:广泛神经源性损害。 

病例2:

患者,男,59岁,五个月前无明显诱因自觉四肢无力,走路30min后需休息,上楼梯吃力,蹲下后难以起立,主诉无家族史。各项指标均正常。肌电图显示:广泛神经源性损害。


肯尼迪病:知识无国界

肯尼迪病(Kennedy’s Disease, KD),即脊髓延髓肌萎缩症(Spinal and Bulbar Muscular Atrophy, SBMA),与美国总统肯尼迪无关,是医学博士William R. Kennedy于1966年在梅奥诊所首次发现并报道,以其名字命名。

肯尼迪病是一种罕见的X连锁隐性遗传、进行性脊髓和延髓运动神经元退化的神经-肌肉疾病,多发病于成年男性40-60岁。可以手部震颤、肌肉痉挛为首发症状,逐渐发展为全身尤其四肢远端肌肉无力、退化、萎缩,并引起舌肌、面部肌肉萎缩,导致吞咽困难、构音障碍,最终可致轮椅生活,或呼吸困难而死,或肺炎而死。

典型症状包括:

手臂和腿肌肉无力、痉挛

面部肌肉、唇肌、舌肌无力,下巴抽搐或颤抖,声音有鼻音

肉眼可见皮肤下小肌肉抽搐

某些姿势震颤加剧,如手去拿或握杯子时开始抖动

身体某些部位感觉丧失或感觉麻痹

严重发展至:

轮椅生活

吞咽困难、饮水呛咳、言语障碍、呼吸困难、肺炎

还可出现:

男性乳房发育(注意区分肥胖所致乳房增大和乳房发育)

睾丸萎缩

性功能减弱


女性携带者多数不发病,极少数可出现手指颤抖和肌肉痉挛,但症状均较轻。

不是每一患者都出现以上所有症状,但都会出现肌无力症状。

1.为什么出现上述症状?

运动神经元是从脊髓延伸到肌肉长长的神经细胞,作用于肌肉,使肌肉运动。肯尼迪病患者,这些神经细胞一点一点变得失去功能,并最终死掉,从而肌肉无法再收缩,逐渐退化、萎缩。

尽管肯尼迪病的神经损害机制并未确定,但与雄激素受体的功能改变有极大关系。


雄激素受体(androgen receptor, AR)是存在细胞质中的一种蛋白质,男性性激素(雄激素)发出信号并与其结合。这些雄激素受体存在身体大多组织中,包括皮肤、肾脏、前列腺等,在中枢神经系统脊髓和延髓运动神经元、肌肉细胞、性器官中存在更多。在正常人体内,雄激素与受体结合,形成激素-受体复合物,迁移回细胞核中,发出信号,产生更多蛋白质参与机体不同机能。


肯尼迪病患者,雄激素受体发生变异,细胞内生态平衡紊乱,导致神经元和肌肉功能失调,导致肌肉萎缩。男性患者雄激素不敏感,导致内分泌功能失调,男性乳房发育或者不育。

女性携带者由于体内睾酮(主要的雄激素)水平较低,无法结合并激活变异的雄激素受体,从而无法进入细胞核发挥功能,使雄激素受体蛋白的变异保持在无害状态。因此,女性携带者一般无临床症状。


2.X染色体—都是我的错

染色体存在于所有人类细胞的细胞核中,包含了一个人所有的遗传信息。正常个体有23对、46条染色体,其中22对常染色体(编号1-22)和一对性染色体(X,Y)。正常男性一个X染色体和一个Y染色体,正常女性两个X染色体。每一条染色体有两条臂,短臂记为p,长臂记为q,染色体每一部分编号划区。如“染色体Xq11”指性染色体X长臂1区1带。每一个区带上都坐落着成千上万的基因。


每一个基因由4种核苷酸组成:A(腺嘌呤),C(胞嘧啶),G(鸟嘌呤),T(胸腺嘧啶),这些核苷酸碱基相互配对(A-T,C-G),按一定顺序排列书写了每一个基因编码的遗传信息。

肯尼迪病患者的雄激素受体基因(AR基因)Xq11-12发生变异,其DNA序列中CAG三核苷酸重复数过多,编码变异的雄激素受体蛋白,导致一系列临床症状的产生。


正常人的AR基因中CAG重复数10-35,而肯尼迪病患者的AR基因CAG重复数一般多于36。


一般来说,CAG重复数越高,发病年龄越早,病情越严重,但是也有研究表明CAG重复数与发病年龄及病情无直接关系。


其它熟知的CAG重复数过高导致的疾病,如亨廷顿舞蹈症,牙龈萎缩症,脊髓小脑共济失调等,也称为多聚谷氨酰胺疾病(PolyQ disease)。PolyQ病除了肯尼迪病为X染色体隐性遗传外,其它均为常染色体显性遗传。而神经元恰好是PolyQ病变异蛋白的主要作用对象。


3.那么如何确诊KD呢?

肯尼迪病发病率较低,且有很多神经肌肉功能紊乱的疾病临床表现与其相似,故常被误诊为ALS、肌病等。ALS不出现内分泌紊乱相关症状或感觉缺失。但实际上,许多肯尼迪病患者也不出现明显的内分泌紊乱,如男性乳房发育。可通过以下检查:

>>>>肌酸激酶(CK)

大多患者出现血肌酸激酶过高,在常规体检中也容易发现。但肌酸激酶含量过高并不能确定为肯尼迪病,需进一步检查。

>>>> 睾酮

部分患者血睾酮含量高于正常范围。但血睾酮较高并不是诊断肯尼迪病的必要条件,只作为支持依据。

>>>>  肌电图

肌电图及神经传导速度常提示:广泛神经源性损害,可伴有感觉神经动作电位波幅降低。

>>>>   家族史

绝大多数肯尼迪病患者定有家族史。需追溯患者兄弟姐妹及母亲一方的亲属,但由于起病隐匿及年代久远,多数患者无法正确回忆母亲亲属的情况,下两代年龄尚小,尚未发病,故偏倚较大,只能作为参考。患者主诉无家族史不代表确实无家族史。


一般肯尼迪病的患者均可追溯其有患病的家族史,但也存在极少数无家族史的情况。Doyu等报道了一位84岁的日本老人,确无家族史,十年来一直小腿痉挛,爬楼梯困难,临床检查提示肯尼迪病,基因检测结果也确诊为肯尼迪病,且CAG重复数为40。

>>>> 肌肉活检

可见脊髓、延髓运动神经元细胞核及细胞浆内存在大量AR包涵体。——不是必查项目。

>>>>基因检测

金标准。肯尼迪病的确诊只能靠基因检测,检测X染色体AR基因是否变异及CAG重复数。携带者也可检测。


4.可以治愈吗?

肯尼迪病目前尚无有效治疗方式,但一般对寿命影响不大,故治疗重点应在维持个体的肌肉功能,延缓疾病进程,提高生活质量。

健康、平衡的饮食

常规、适量、轻度有氧运动

常规肌肉拉伸

理疗

言语训练

职业训练


切记:运动!

         坚持!


只能通过运动、锻炼及肌肉训练来防止疾病恶化,尽量能远离轮椅。《国际肯尼迪病合理、有效运动指南》及其它康复训练指南较多较长,有需求者可关注后留言,我再为您翻译成中文。


文末附部分病友的详细训练及饮食情况。


5.宝宝会得KD吗?

如果只有爸爸是肯尼迪病患者,那么爸爸将此缺陷基因传递给儿子的概率为0,女儿则100%是携带者。


如果只有妈妈是携带者,那么儿子患肯尼迪病的概率为50%(将在成年后表现出一系列症状),女儿携带此致病基因的概率也为50%(携带者一般不会发病,即使有症状也相对较轻)。


男孩性染色体为XY,女孩性染色体为XX,因此,男性只需一条有致病基因的Xb就会患病,即XbY,也就是,母亲携带者传给儿子一条Xb(概率50%)。而女性需要两条致病基因才会患病,即XbXb,也就是父亲患者、母亲携带者各传给女儿一条Xb,但这种概率极低,所以实际情况中女性只是携带者。


若诊断为肯尼迪病并不可怕,只要坚持合理运动和肌肉锻炼,尽量将病情控制,不再恶化。携带者怀孕后可到专业机构进行遗传咨询。                                                   

6.流行病学

发病率:

美国肯尼迪病男性发病率约为1/40000,但由于轻度肯尼迪病患者易被漏诊或误诊为肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS,或LouGehrig's Disease),故此发病率略低。全球发病率尚未确定,但根据欧洲、澳大利亚、巴西等报告情况基本同美国发病率。

 

死亡率:

肯尼迪病可持续20~30年,预期寿命无法确定,大多为自然寿命。但在有些情况下,患者可能由于肺炎而去世。

 

性别:

肯尼迪病为X染色体隐性遗传。男性患者的儿子均正常,女儿100%为携带者。女性携带者的儿子患病概率为50%,女儿为携带者的概率为50%。

 

年龄:

大多发病年龄为40-60岁,但也有20岁发病的报道。


7.现有治疗设想及目前可能的治疗方案:

去除体内雄激素;

增强细胞内的蛋白质控系统(HSPs);

调控AR功能,如靶向作用于转录后修饰;

基因沉默。

所有的治疗手段都还在研究探索之中,任重而道远。


以下为部分KD病友训练、饮食情况及心得体会:

Bruce

我20岁就被诊断为肯尼迪病了,练习气功很多年了,当我的腿开始变弱时,我就在医生的指导下开始跟着网上练习气功,感觉好了很多。

然而在过去几年,不论气温是否下降,我的手指就无法工作,手也不听使唤,手套或暖手后适当改善。但从去年开始,我发现即使暖和了,我的手仍然没有力气,无法握住东西。我非常沮丧,打算做些什么来改变。我在网上查询了手指和手腕的康复训练。今年二月,我将十二种训练方式结合起来,每天常规训练。到第三天时,我的手和手腕有些疼,我只能适当减少些训练,欲速则不达。之后我每隔一天做这些训练,一个月后我的手指就开始变得有力了,很容易就能抓住东西,手的功能也慢慢恢复了。


Dan

我今年43岁,去年在一次心脏病发作后,我做了DNA检测,本以为是遗传异常,却发现我得了肯尼迪病。同时,我也被列为糖尿病“边界”人群,也就是说我平时太不监管我的饮食了,我比其他人更易得糖尿病。

一年后,我减了13.6kg,也改变了我的饮食习惯。在过去的一年里,我一直做有氧运动康复训练,我打曲棍球、滑冰来增强我的心血管功能。我还骑行,但是在以18-20英里每小时的速度骑行1.5小时后就感到肌肉痉挛,我觉得这可能是水分摄入不够导致的。我打算以后增加游泳和跑步训练来延缓我的肌无力进程。

我认识一个理疗师,她强烈建议她的老年病人(非肯尼迪病)不要购买任何电动轮椅。她说“一旦你坐上了轮椅,你就很难再站立起来了”。如果没有了每天的日常锻炼,包括散步,就会变得更加虚弱。所以说,每天日常活动以及体育锻炼是非常有必要的。


Pocatello

从七月开始,在医生的建议下,我开始进行体育运动。在运动和改变饮食习惯的持续坚持下,我的世界发生了很大的改变。我一周去运动两次,刚开始,我只做一些简单拉伸就精疲力尽了。三周后,我开始在平衡球上训练,并使用2磅的医疗球。现在我可以用4磅的医疗球做常规训练了。我的平衡能力提高了很多,从初期的极易摔倒提高到中度了。上周三我可以爬两层楼了,我的训练师跟在我后面,在爬楼梯中途我休息了几次。下周我打算在泳池里训练了。我的力量,持久力和平衡力正在一点点增强,我感到很骄傲。我和我的康复训练师都严格遵循“70%规则”,即无论任何情况下我们都感觉能达100%时,都只训练到70%。这样我不至于过分疲劳。

在训练中我大获益处,现在我可以扶着栏杆站着洗澡了,大部分时间我可以依靠拐杖行走。今天去教堂我特地系了领带,以前都是用拉链领带。我不跑马拉松,大部分时间也在活动躺椅上,我知道随着时间的流逝,肯尼迪病会一点一点消磨我的力气、耐力和平衡力。但是,我不会倒下,我将一直斗争下去。现在,我感觉疾病都在我的掌控之中。


参考资料:

1.https://www.kennedysdisease.org/index.php/about-kennedys-disease/what-is-kennedys-disease

2.https://www.verywell.com/kennedy-disease-2860946

3.https://en.wikipedia.org/wiki/Spinal_and_bulbar_muscular_atrophy

4.http://emedicine.medscape.com/article/1172604-overview#showall

5.Doyu M,Sobue G, Mitsuma T, et al. Very late onset X-linked recessive bulbospinalneuronopathy: mild clinical features and a mild increase in the size of tandemCAG repeat in androgen receptor gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1993 Jul. 56(7):832-833

6.https://rarediseases.org/rare-diseases/kennedy-disease/

7.Pennuto M, Rinaldi C,From gene to therapy in spinal and bulbar muscular atrophy: Are we there yet? Molecular and Cellular Endocrinology. 2017, http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2017.07.005


后  记

大雨初霁,清风徐来,车窗外的夕阳正好。科技进步日新月异,人类能确诊出更多的疾病,可是在疾病面前,人类却又是那么的渺小与无助。很多疾病,我们对其术手无策,有时甚至连缓解每一位患者痛苦都无法做到。求医多年,确诊之后,是该欢喜,还是忧愁?似乎卸下了心里的负担,可是内心却更加沉重。

终于找到了开头,却看不到结尾。


也可点击以下链接更加直观查看此文:

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU2NTA5NTc5Ng==∣=2247483784&idx=1&sn=5ea0b818147845c0a87eb27caace71b7&chksm=fc41bd93cb363485242a69acc5944a8beafb3a759a97feca5a35284a41034249bec8d5be3766#rd

更多肯尼迪病相关内容可查阅微信公众号:折耳根说。


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1 楼 | 2017-10-30 | 回复
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谢谢大家,一起努力!

2 楼 | 2017-11-06 |回复
云 奇Sophine 云 奇Sophine
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分类: 抗病心得

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