▎药明康德/报道

近日，专注于反义药物开发的IonisPharmaceuticals公布了在研新药IONIS-HTTRx（RG6042）治疗早期亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease，HD）患者的1/2期研究取得的积极顶线数据。这些数据表明IONIS-HTTRx（RG6042）是首个能够降低HD患者致病蛋白质的新药。结果公布在第13届CHDI HD年度会议上。

HD是一种罕见的遗传神经退行性疾病，患者的认知能力和运动能力会逐步衰退，最终会因为肺炎、心力衰竭或其它并发症而去世。在美国有大约3万名HD患者，有20万人有风险通过遗传患上HD。HD的病因是由于编码亨廷顿蛋白（huntington protein，HTT）的基因出现三核苷酸序列扩增，使HTT蛋白产生毒性并且逐渐损害大脑中的神经元,导致精神能力和身体控制能力下降。目前，已有的疗法都只能缓解HD的症状，还没有一款改变HD疾病进程的疗法获得FDA的批准。Ionis与罗氏公司联合开发的IONIS-HTTRx是一款靶向编码HTT蛋白的mRNA的反义（antisense）创新疗法。通过与编码HTT蛋白的mRNA结合，IONIS-HTTRx能够降低所有HTT蛋白转译的发生，因此无论编码HTT的基因变异出现在哪里，该药物都可以减少有毒性的mHTT的产生。它已经获得了美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）授予的孤儿药资格。在这项含安慰剂对照，随机的剂量递增临床1/2期试验中，有46名HD患者接受了每周注射一次IONIS-HTTRx（RG6042）或安慰剂的治疗，剂量分别为10 mg，30 mg，60 mg，90 mg或120 mg，为期13周。结果显示，接受IONIS-HTTRx治疗的HD患者脑脊髓液中观察到的变异亨廷顿蛋白（mHTT）水平出现显著的剂量依赖性下降，在两个最高剂量90 mg和120 mg下观察到mHTT平均减少40％，最多减少60%。

“近20年来,我接触到许多遭受这种神经退行性疾病之苦的家庭。IONIS-HTTRx（RG6042）使得根治HD有了新的希望，并有可能在未来几代人中预防这种疾病，这是个突破性的成果。”这项临床试验的负责人、伦敦大学学院亨廷顿病中心（University College London Huntington Center）主任、临床神经内科教授Sarah Tabrizi博士说：“我希望能开展一项更长期、更大规模的研究，明确降低毒性亨廷顿蛋白给患者带来的长期益处。”

Ionis公司负责神经病学研究的高级副总裁Frank Bennett博士说道：“我们很高兴研究证明这款针对所有形式亨廷顿蛋白的反义药物安全且耐受良好。我们期待与罗氏合作，加快将IONIS-HTTRx（RG6042）推向关键性研究，最终获得上市批准并且造福HD患者。”

▲Ionis公司首席运营官、反义药物发现和转化医学高级副总裁Brett P. Monia博士（图片来源：Ionis官方网站）

“IONIS-HTTRx是我们反义技术的最新成果，”Ionis公司首席运营官、反义药物发现和转化医学高级副总裁Brett P. Monia博士补充道：“我们已经有一种治疗神经疾病的反义药物SPINRAZA上市，新药inotersen正在上市监管审批当中。另外我们的研发管线中有四个决定性临床研究新药，六个临床前阶段新药，以及20多个早期发现阶段的项目。”

亨廷顿舞蹈症是一种严重的中枢神经系统疾病。我们祝贺Ionis与罗氏取得的进展，并期望这款药物能在后期研发中证实自己的潜力，为患者带来希望

“置顶公众号”第一时间获取最有价值行业趋势信息

近日，Teva制药公司宣布，其旗下用于治疗亨廷顿舞蹈症（HD）的药物Austedo（deuterabenazine）获得美国FDA批准，该药物是是FDA首次批准的氘代产品，也是针对亨廷顿舞蹈病的历史上第二个药物，Austedo预计将在未来三周内在美国上市。

亨廷顿舞蹈症，是一种罕见的致命性神经退行性疾病，同时也是一种显性遗传型疾病。患者由于基因突变或者第四对染色体内DNA（脱氧核糖核酸）基质之CAG三核甘酸重复序列过度扩张，细胞错误地合成一种名为“亨廷顿”的异常蛋白质，造成部分脑细胞受损，（特别是与肌肉控制相关的细胞），导致患者神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆，甚至死亡。“舞蹈病症状”是亨廷顿舞蹈症最显见的症状，近90%的亨廷顿患者在患病时期都会出现包括上下肢、面部或躯体的抽搐和不自主运动。

据了解，Austedo此前申请的分子名称为SD-809，是一种靶向VMAT-2的小分子口服抑制剂，是已上市亨廷顿药物Xenazine（Tetrabenazine）的氘代药物，氘代以后，药代动力学特征得到改善，半衰期明显延长，从而可以使用更低的治疗剂量，不良反应也会降低，SD-809最初由Auspex开发，2015年3月，在SD-809三期临床数据发表的4个月后，梯瓦耗资32亿美元收购Auspex。

FDA此次对于Austedo的批准，基于一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。90个患有亨廷顿舞蹈症而产生不自主运动的患者纳入该试验，此前未接受过丁苯那嗪的治疗。结果显示，服用SD-809的最大舞蹈病总分为4.4，而安慰剂组是1.9。在停药1周后，使用SD-809患者的最大舞蹈病总分回到基线水平。

此外，患者对SD-809的耐受性也很好。报告说明，与FDA批准的tetrabenazine标签说明相比，患者服用SD-809后镇静、困倦、失眠、焦虑和抑郁等不良反应发生的比率均较低。目前，两种药物并未进行直接的临床对比试验。

Xenazine与SD-809的分子式

有分析师表示，Austedo一年的成本约为60,000美元，低于首个获批的Xenazine一年152,000美元的目录价，以及Xenazine仿制药的96,000美元。不过，也有分析师指出，该药物的商业预期仍相对不高，Teva制药公司需要更多的药物成功才能提升投资者情绪。

此外，和竞争药Xenazine一样，Austedo将标示黑框警示，但标注信息稍好于对手，其中包括抑郁和自杀念头比率更低，无警示医生关于自杀风险加大的文字。

文 | 医谷